Zaloguj się
Zakład Chemii Leków
Profil naukowy
- O zakładzie
- Pracownicy
Zakład Chemii Leków (ZChL) zajmuje się poszukiwaniem nowych substancji biologicznie czynnych, działających na ośrodkowy układ nerwowy – potencjalnych leków, szczególnie w zakresie chorób psychicznych i neurodegeneracyjnych. Główną tematykę badawczą stanowią ligandy receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem G (GPCR), przede wszystkim receptory monoaminergiczne (np.: serotoninowe, dopaminowe), jak również glutamatergiczne (mGlu).
Prowadzone badania obejmują projektowanie, syntezę, wstępne badania aktywności biologicznej in vitro nowych związków chemicznych, modelowanie oddziaływań w miejscu wiążącym danego białka receptorowego oraz analizę ilościowych zależności struktura-aktywność biologiczna (QSAR). Ze względu na interdyscyplinarny charakter, prace badawcze koncentrują się na koordynacji zadań modelowania molekularnego i syntezy organicznej z oceną powinowactwa i aktywności wewnętrznej nowych związków.
Zespół modelowania molekularnego zajmuje się rozwijaniem i stosowaniem metod obliczeniowych do wspomagania procesu projektowania związków o pożądanej aktywności biologicznej oraz optymalizacji ich struktury pod względem biodostępności. Związki wiodące (lead compounds) będące punktem wyjścia dla syntezy nowych pochodnych są identyfikowane w procedurze przesiewowego wirtualnego screeningu komercyjnych bibliotek jak również projektowane de novo na podstawie dostępnej wiedzy. Aktywność biologiczna związków oceniana jest w testach in vitro: wypierania specyficznego radoliganda podczas wiązania do badanego typu receptora oraz aktywności wewnętrznej (poziom wtórnych przekaźników). Analiza zależności między strukturą syntetyzowanych połączeń a ich aktywnością biologiczną (SAR) służy do dalszej optymalizacji struktury syntezowanych ligandów.
Metody badawcze
Modelowanie molekularne:
Modelowanie homologiczne, dokowanie, modelowanie farmakoforowe, uczenie maszynowe, dynamika molekularna, obliczenia kwantowo-mechaniczne.
Synteza organiczna:
Projektowanie optymalnych ścieżek syntetycznych i weryfikacja metod syntezy z finalnym wytworzeniem docelowej substancji w skali od mikro do preparatywnej. Synteza nowych, nieznanych związków, jak również substancji wzorcowych do badań farmakologicznych. Reakcje chemiczne prowadzone są z wykorzystaniem różnych technik syntetycznych, często w specyficznych warunkach (bezwodne, beztlenowe, w niskich temperaturach, pod ciśnieniem). Ustalanie struktury metodami spektroskopowymi, czystości oraz właściwości chemicznych i fizycznych nowo otrzymanych związków, a także dobór optymalnych warunków i technik separacji produktów reakcji.
Badania receptorowe in vitro:
Testy skriningowe wstępnie określające powinowactwo do danego receptora. Testy wiązania i wypierania znakowanego liganda do białka receptorowego: wyznaczanie wartości stałych: dysocjacji (Kd), powinowactwa (Ki), parametrów kinetycznych – asocjacji i dysocjacji; ocena receptorowego mechanizmu działania związku (kompetencyja/allosteria). Wyznaczanie profilu aktywności wewnętrznej (agonizm/antagonizm).
Najważniejsze dwa odkrycia w ciągu 3 ostatnich lat
Opracowanie wieloetapowego hierarchicznego protokołu wirtualnego przesiewania związków chemicznych pod kątem poszukiwania nowych ligandów zadanego celu biologicznego. Procedura ta obejmuje przesiewanie związków chemicznych pod kątem wartości wybranych deskryptorów fizykochemicznych, następnie ocenę związków przy wykorzystaniu modeli farmakoforowych oraz dokowanie do kieszeni wiążącej kryształów (lub modeli homologicznych w przypadku ich braku) wybranego receptora. W ramach przedstawionego protokołu opracowano również strategię automatycznej oceny wyników dokowania przy wykorzystaniu fingerprintu oddziaływań strukturalnych (ang. Structural Interaction Fingerprint, SIFt) i algorytmów uczenia maszynowego, pozwalającą na szybką i efektywną analizę kompleksów ligand-receptor uzyskiwanych w procesie dokowania.
Otrzymanie nowych allosterycznych modulatorów receptorów glutamatergicznych grupy III (mGluR4, 7 i 8).
Synteza nowych selektywnych, w tym ligandów niskozasadowych i niezasadowych, oraz multireceptorowych ligandów receptora serotoninowego 5-HT6.
Identyfikacja mechanizmu modulacji allosterycznej w oddziaływaniach jonów cynku z receptorami serotoninowymi: 5-HT1A i 5-HT7.
Pracownicy zakładu
dr Ryszard Bugno
+48 12 6623320
bugno@if-pan.krakow.pl
pokój 331dr hab. Rafał Kurczab
+48 12 6623301kurczab@if-pan.krakow.plpokój 326dr hab. Sabina Podlewska
+48 12 6623301smusz@if-pan.krakow.plpokój 326dr Grzegorz Satała
+48 12 6623301satala@if-pan.krakow.plpokój 326dr Katarzyna Szczepańska
+48 12 6623301k.szczep@if-pan.krakow.plpokój 326dr Adam Hogendorf
+48 792287874ahogen@if-pan.krakow.plpokój 331dr Katarzyna Kaczorowska
+48 12 3343720k.kaczor@if-pan.krakow.plpokój CEPHARES CF2.15dr Janusz Malarz
+48 12 6623254malarzj@if-pan.krakow.plpokój Radzikowskiego 176dr Wojciech Pietruś
pietrus@if-pan.krakow.pldr Dawid Warszycki
+48 12 6623301warszyc@if-pan.krakow.plpokój 326Aneta Kozioł
+48 12 6623319koziol@if-pan.krakow.plpokój 330Krystyna Nędza
+48 12 6623319nedza@if-pan.krakow.plpokój 330Dokonania naukowe
- Publikacje
- Granty
Grant
Stworzenie protokołu wirtualnego badania przesiewowego do projektowania nowych związków hamujących rozwój wirusa Ebola (PRELUDIUM 2016/21/N/NZ2/01725)
Dr Dawid Warszycki
Novel non-sulfonamide 5-HT<inf>6</inf>receptor partial inverse agonist in a group of imidazo[4,5-b]pyridines with cognition enhancing properties
Vanda, D., Soural, M., Canale, V., Chaumont-Dubel, S., Satała, G., Kos, T., Funk, P., Fülöpová, V., Lemrová, B., Koczurkiewicz, P., Pękala, E., Bojarski, A.J., Popik, P., Marin, P., Zajdel, P.
DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.12.053
Prenatal Exposure to Benzophenone-3 Impairs Autophagy, Disrupts RXRs/PPARγ Signaling, and Alters Epigenetic and Post-Translational Statuses in Brain Neurons
Wnuk, A., Rzemieniec, J., Staroń, J., Litwa, E., Lasoń, W., Bojarski, A., Kajta, M.
DOI: 10.1007/s12035-018-1401-5
Salt Bridge in Ligand-Protein Complexes - Systematic Theoretical and Statistical Investigations
Kurczab, R., Śliwa, P., Rataj, K., Kafel, R., Bojarski, A.J.
DOI: 10.1021/acs.jcim.8b00266
Novel 5-HT<inf>7</inf>R antagonists, arylsulfonamide derivatives of (aryloxy)propyl piperidines: Add-on effect to the antidepressant activity of SSRI and DRI, and pro-cognitive profile
Canale, V., Partyka, A., Kurczab, R., Krawczyk, M., Kos, T., Satała, G., Kubica, B., Jastrzębska-Więsek, M., Wesołowska, A., Bojarski, A.J., Popik, P., Zajdel, P.
DOI: 10.1016/j.bmc.2017.03.057
The influence of the negative-positive ratio and screening database size on the performance of machine learning-based virtual screening
Kurczab, R., Bojarski, A.J.
DOI: 10.1371/journal.pone.0175410
New N- and O-arylpiperazinylalkyl pyrimidines and 2-methylquinazolines derivatives as 5-HT<inf>7</inf>and 5-HT<inf>1A</inf>receptor ligands: Synthesis, structure-activity relationships, and molecular modeling studies
Intagliata, S., Modica, M.N., Pittalà, V., Salerno, L., Siracusa, M.A., Cagnotto, A., Salmona, M., Kurczab, R., Romeo, G.
DOI: 10.1016/j.bmc.2016.12.039
The evaluation of QM/MM-driven molecular docking combined with MM/GBSA calculations as a halogen-bond scoring strategy
Kurczab, R.
DOI: 10.1107/S205252061700138X
The Effect of Carboxamide/Sulfonamide Replacement in Arylpiperazinylalkyl Derivatives on Activity to Serotonin and Dopamine Receptors
Kowalski, P., Śliwa, P., Satała, G., Kurczab, R., Bartos, I., Zuchowicz, K.
DOI: 10.1002/ardp.201700090
The computer-aided discovery of novel family of the 5-HT<inf>6</inf> serotonin receptor ligands among derivatives of 4-benzyl-1,3,5-triazine
Łażewska, D., Kurczab, R., Więcek, M., Kamińska, K., Satała, G., Jastrzębska-Więsek, M., Partyka, A., Bojarski, A.J., Wesołowska, A., Kieć-Kononowicz, K., Handzlik, J.
DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.04.033
Synthesis and anticancer activity evaluation of a quinoline-based 1,2,3-triazoles
Marciniec, K., Latocha, M., Kurczab, R., Boryczka, S.
DOI: 10.1007/s00044-017-1943-5