Zaloguj się
Zakład Chemii Leków
Profil naukowy
- O zakładzie
- Pracownicy
Zakład Chemii Leków (ZChL) zajmuje się poszukiwaniem nowych substancji biologicznie czynnych, działających na ośrodkowy układ nerwowy – potencjalnych leków, szczególnie w zakresie chorób psychicznych i neurodegeneracyjnych. Główną tematykę badawczą stanowią ligandy receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem G (GPCR), przede wszystkim receptory monoaminergiczne (np.: serotoninowe, dopaminowe), jak również glutamatergiczne (mGlu).
Prowadzone badania obejmują projektowanie, syntezę, wstępne badania aktywności biologicznej in vitro nowych związków chemicznych, modelowanie oddziaływań w miejscu wiążącym danego białka receptorowego oraz analizę ilościowych zależności struktura-aktywność biologiczna (QSAR). Ze względu na interdyscyplinarny charakter, prace badawcze koncentrują się na koordynacji zadań modelowania molekularnego i syntezy organicznej z oceną powinowactwa i aktywności wewnętrznej nowych związków.
Zespół modelowania molekularnego zajmuje się rozwijaniem i stosowaniem metod obliczeniowych do wspomagania procesu projektowania związków o pożądanej aktywności biologicznej oraz optymalizacji ich struktury pod względem biodostępności. Związki wiodące (lead compounds) będące punktem wyjścia dla syntezy nowych pochodnych są identyfikowane w procedurze przesiewowego wirtualnego screeningu komercyjnych bibliotek jak również projektowane de novo na podstawie dostępnej wiedzy. Aktywność biologiczna związków oceniana jest w testach in vitro: wypierania specyficznego radoliganda podczas wiązania do badanego typu receptora oraz aktywności wewnętrznej (poziom wtórnych przekaźników). Analiza zależności między strukturą syntetyzowanych połączeń a ich aktywnością biologiczną (SAR) służy do dalszej optymalizacji struktury syntezowanych ligandów.
Metody badawcze
Modelowanie molekularne:
Modelowanie homologiczne, dokowanie, modelowanie farmakoforowe, uczenie maszynowe, dynamika molekularna, obliczenia kwantowo-mechaniczne.
Synteza organiczna:
Projektowanie optymalnych ścieżek syntetycznych i weryfikacja metod syntezy z finalnym wytworzeniem docelowej substancji w skali od mikro do preparatywnej. Synteza nowych, nieznanych związków, jak również substancji wzorcowych do badań farmakologicznych. Reakcje chemiczne prowadzone są z wykorzystaniem różnych technik syntetycznych, często w specyficznych warunkach (bezwodne, beztlenowe, w niskich temperaturach, pod ciśnieniem). Ustalanie struktury metodami spektroskopowymi, czystości oraz właściwości chemicznych i fizycznych nowo otrzymanych związków, a także dobór optymalnych warunków i technik separacji produktów reakcji.
Badania receptorowe in vitro:
Testy skriningowe wstępnie określające powinowactwo do danego receptora. Testy wiązania i wypierania znakowanego liganda do białka receptorowego: wyznaczanie wartości stałych: dysocjacji (Kd), powinowactwa (Ki), parametrów kinetycznych – asocjacji i dysocjacji; ocena receptorowego mechanizmu działania związku (kompetencyja/allosteria). Wyznaczanie profilu aktywności wewnętrznej (agonizm/antagonizm).
Najważniejsze dwa odkrycia w ciągu 3 ostatnich lat
Opracowanie wieloetapowego hierarchicznego protokołu wirtualnego przesiewania związków chemicznych pod kątem poszukiwania nowych ligandów zadanego celu biologicznego. Procedura ta obejmuje przesiewanie związków chemicznych pod kątem wartości wybranych deskryptorów fizykochemicznych, następnie ocenę związków przy wykorzystaniu modeli farmakoforowych oraz dokowanie do kieszeni wiążącej kryształów (lub modeli homologicznych w przypadku ich braku) wybranego receptora. W ramach przedstawionego protokołu opracowano również strategię automatycznej oceny wyników dokowania przy wykorzystaniu fingerprintu oddziaływań strukturalnych (ang. Structural Interaction Fingerprint, SIFt) i algorytmów uczenia maszynowego, pozwalającą na szybką i efektywną analizę kompleksów ligand-receptor uzyskiwanych w procesie dokowania.
Otrzymanie nowych allosterycznych modulatorów receptorów glutamatergicznych grupy III (mGluR4, 7 i 8).
Synteza nowych selektywnych, w tym ligandów niskozasadowych i niezasadowych, oraz multireceptorowych ligandów receptora serotoninowego 5-HT6.
Identyfikacja mechanizmu modulacji allosterycznej w oddziaływaniach jonów cynku z receptorami serotoninowymi: 5-HT1A i 5-HT7.
Pracownicy zakładu
dr Ryszard Bugno
+48 12 6623320
bugno@if-pan.krakow.pl
pokój 331dr hab. Rafał Kurczab
+48 12 6623301kurczab@if-pan.krakow.plpokój 326dr hab. Sabina Podlewska
+48 12 6623301smusz@if-pan.krakow.plpokój 326dr Grzegorz Satała
+48 12 6623301satala@if-pan.krakow.plpokój 326dr Katarzyna Szczepańska
+48 12 6623301k.szczep@if-pan.krakow.plpokój 326dr Adam Hogendorf
+48 792287874ahogen@if-pan.krakow.plpokój 331dr Katarzyna Kaczorowska
+48 12 3343720k.kaczor@if-pan.krakow.plpokój CEPHARES CF2.15dr Janusz Malarz
+48 12 6623254malarzj@if-pan.krakow.plpokój Radzikowskiego 176dr Wojciech Pietruś
pietrus@if-pan.krakow.pldr Dawid Warszycki
+48 12 6623301warszyc@if-pan.krakow.plpokój 326Aneta Kozioł
+48 12 6623319koziol@if-pan.krakow.plpokój 330Krystyna Nędza
+48 12 6623319nedza@if-pan.krakow.plpokój 330Dokonania naukowe
- Publikacje
- Granty
Grant
Stworzenie protokołu wirtualnego badania przesiewowego do projektowania nowych związków hamujących rozwój wirusa Ebola (PRELUDIUM 2016/21/N/NZ2/01725)
Dr Dawid Warszycki
The Pivotal Distinction between Antagonists’ and Agonists’ Binding into Dopamine D4 Receptor—MD and FMO/PIEDA Studies
Paweł Śliwa, Magdalena Dziurzyńska, Rafał Kurczab, Katarzyna Kucwaj-Brysz
DOI: 10.3390/ijms25020746
Superiority of the Triple-Acting 5-HT<sub>6</sub>R/5-HT<sub>3</sub>R Antagonist and MAO-B Reversible Inhibitor <b>PZ-1922</b> over 5-HT<sub>6</sub>R Antagonist Intepirdine in Alleviation of Cognitive Deficits in Rats
Katarzyna Grychowska, Uriel López-Sánchez, Mathieu Vitalis, Geoffrey Canet, Grzegorz Satała, Agnieszka Olejarz-Maciej, Joanna Gołębiowska, Rafał Kurczab, Wojciech Pietruś, Monika Kubacka, Christophe MOREAU, Maria Walczak, Klaudia Blicharz-Futera, Ophélie Bento, Xavier Bantreil, Gilles SUBRA, Andrzej Bojarski, Frédéric Lamaty, carine bécamel, Charleine Zussy, Séverine Chaumont-Dubel, Piotr Popik, Hugues Nury, Philippe Marin, Laurent Givalois, Paweł Zajdel
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01482
Synthesis, computational and experimental pharmacological studies for (thio)ether-triazine 5-HT6R ligands with noticeable action on AChE/BChE and chalcogen-dependent intrinsic activity in search for new class of drugs against Alzheimer's disease
Kinga Czarnota-Łydka, Sylwia Sudoł-Tałaj, Katarzyna Kucwaj-Brysz, Rafał Kurczab, Grzegorz Satała, Modesto de Candia, Francesco Samarelli, Cosimo Damiano Altomare, Alessia Carocci, Alexia Barbarossa, Ewa Żesławska, Monika Głuch-Lutwin, Barbara Mordyl, Monika Kubacka, Natalia Wilczyńska-Zawal, Magdalena Jastrzębska-Więsek, Anna Partyka, Nadia Khan, Małgorzata Więcek, Wojciech Nitek, Ewelina Honkisz-Orzechowska, Gniewomir Latacz, Anna Wesołowska, Antonio Carrieri, Jadwiga Handzlik
DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115695
Hydrophobicity modulation via the substituents at positions 2 and 4 of 1,3,5-triazine to enhance therapeutic ability against Alzheimer's disease for potent serotonin 5-HT6R agents
Sylwia Sudoł-Tałaj, Katarzyna Kucwaj-Brysz, Sabina Podlewska, Rafał Kurczab, Grzegorz Satała, Barbara Mordyl, Monika Głuch-Lutwin, Natalia Wilczyńska-Zawal, Magdalena Jastrzębska-Więsek, Kinga Czarnota-Łydka, Kinga Kurowska, Monika Kubacka, Ewa Żesławska, Wojciech Nitek, Agnieszka Olejarz-Maciej, Agata Doroz-Płonka, Anna Partyka, Gniewomir Latacz, Anna Wesołowska, Jadwiga Handzlik
DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115756
Synthesis, computational simulations and biological evaluation of new dual 5HT1A/5HT7 receptor ligands based on purine-2,6-dione scaffold
Agnieszka Zagórska, Anna Partyka, Magdalena Jastrzębska-Więsek, Anna Czopek, Monika Fryc, Agata Siwek, Monika Głuch-Lutwin, Barbara Mordyl, Anna Maślanka, Anna Jaromin, Rafał Kurczab
DOI: 10.1016/j.bioorg.2023.106737
Tuning the Biological Activity of PI3K<i>δ</i> Inhibitor by the Introduction of a Fluorine Atom Using the Computational Workflow
Wojciech Pietruś, Mariola Stypik, Marcin Zagozda, Martyna Banach, Gurba-Bryskiewicz, Wioleta Maruszak, Arkadiusz Leniak, Rafał Kurczab, Zbigniew Ochal, Krzysztof Dubiel, Maciej Wieczorek
DOI: 10.3390/molecules28083531
Impact of the Substitution Pattern at the Basic Center and Geometry of the Amine Fragment on 5-HT<sub>6</sub> and D<sub>3</sub>R Affinity in the 1<i>H</i>-pyrrolo[3,2-<i>c</i>]quinoline Series
Katarzyna Grychowska, Wojciech Pietruś, Ludmiła Kulawik, Ophélie Bento, Grzegorz Satała, Xavier Bantreil, Frédéric Lamaty, Andrzej Bojarski, Joanna Gołębiowska, Agnieszka Nikiforuk, Philippe Marin, Séverine Chaumont-Dubel, Rafał Kurczab, Paweł Zajdel
DOI: 10.3390/molecules28031096
Isomeric Activity Cliffs—A Case Study for Fluorine Substitution of Aminergic G Protein-Coupled Receptor Ligands
Wojciech Pietruś, Rafał Kurczab, Dawid Warszycki, Andrzej Bojarski, Jürgen Bajorath
DOI: 10.3390/molecules28020490
Fast and Noninvasive Hair Test for Preliminary Diagnosis of Mood Disorders
Magdalena Świądro-Piętoń, Kai A. Morawiec, Anna Wójtowicz, Sara Świądro, Rafał Kurczab, Dominika Dudek, Renata Wietecha-Posłuszny
DOI: 10.3390/molecules27165318
Hydrogen Bonds with Fluorine in Ligand–Protein Complexes-the PDB Analysis and Energy Calculations
Wojciech Pietruś, Rafał Kafel, Andrzej Bojarski, Rafał Kurczab
DOI: 10.3390/molecules27031005