Zakład Chemii Leków

Profil naukowy

O zakładzie
Pracownicy

Zakład Chemii Leków (ZChL) zajmuje się poszukiwaniem nowych substancji biologicznie czynnych, działających na ośrodkowy układ nerwowy – potencjalnych leków, szczególnie w zakresie chorób psychicznych i neurodegeneracyjnych. Główną tematykę badawczą stanowią ligandy receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem G (GPCR), przede wszystkim receptory monoaminergiczne (np.: serotoninowe, dopaminowe), jak również glutamatergiczne (mGlu).

Prowadzone badania obejmują projektowanie, syntezę, wstępne badania aktywności biologicznej in vitro nowych związków chemicznych, modelowanie oddziaływań w miejscu wiążącym danego białka receptorowego oraz analizę ilościowych zależności struktura-aktywność biologiczna (QSAR). Ze względu na interdyscyplinarny charakter, prace badawcze koncentrują się na koordynacji zadań modelowania molekularnego i syntezy organicznej z oceną powinowactwa i aktywności wewnętrznej nowych związków.

Zespół modelowania molekularnego zajmuje się rozwijaniem i stosowaniem metod obliczeniowych do wspomagania procesu projektowania związków o pożądanej aktywności biologicznej oraz optymalizacji ich struktury pod względem biodostępności. Związki wiodące (lead compounds) będące punktem wyjścia dla syntezy nowych pochodnych są identyfikowane w procedurze przesiewowego wirtualnego screeningu komercyjnych bibliotek jak również projektowane de novo na podstawie dostępnej wiedzy. Aktywność biologiczna związków oceniana jest w testach in vitro: wypierania specyficznego radoliganda podczas wiązania do badanego typu receptora oraz aktywności wewnętrznej (poziom wtórnych przekaźników). Analiza zależności między strukturą syntetyzowanych połączeń a ich aktywnością biologiczną (SAR) służy do dalszej optymalizacji struktury syntezowanych ligandów.

Metody badawcze

Modelowanie molekularne:
Modelowanie homologiczne, dokowanie, modelowanie farmakoforowe, uczenie maszynowe, dynamika molekularna, obliczenia kwantowo-mechaniczne.
Synteza organiczna:
Projektowanie optymalnych ścieżek syntetycznych i weryfikacja metod syntezy z finalnym wytworzeniem docelowej substancji w skali od mikro do preparatywnej. Synteza nowych, nieznanych związków, jak również substancji wzorcowych do badań farmakologicznych. Reakcje chemiczne prowadzone są z wykorzystaniem różnych technik syntetycznych, często w specyficznych warunkach (bezwodne, beztlenowe, w niskich temperaturach, pod ciśnieniem). Ustalanie struktury metodami spektroskopowymi, czystości oraz właściwości chemicznych i fizycznych nowo otrzymanych związków, a także dobór optymalnych warunków i technik separacji produktów reakcji.
Badania receptorowe in vitro:
Testy skriningowe wstępnie określające powinowactwo do danego receptora. Testy wiązania i wypierania znakowanego liganda do białka receptorowego: wyznaczanie wartości stałych: dysocjacji (Kd), powinowactwa (Ki), parametrów kinetycznych – asocjacji i dysocjacji; ocena receptorowego mechanizmu działania związku (kompetencyja/allosteria). Wyznaczanie profilu aktywności wewnętrznej (agonizm/antagonizm).

Najważniejsze dwa odkrycia w ciągu 3 ostatnich lat

Opracowanie wieloetapowego hierarchicznego protokołu wirtualnego przesiewania związków chemicznych pod kątem poszukiwania nowych ligandów zadanego celu biologicznego. Procedura ta obejmuje przesiewanie związków chemicznych pod kątem wartości wybranych deskryptorów fizykochemicznych, następnie ocenę związków przy wykorzystaniu modeli farmakoforowych oraz dokowanie do kieszeni wiążącej kryształów (lub modeli homologicznych w przypadku ich braku) wybranego receptora. W ramach przedstawionego protokołu opracowano również strategię automatycznej oceny wyników dokowania przy wykorzystaniu fingerprintu oddziaływań strukturalnych (ang. Structural Interaction Fingerprint, SIFt) i algorytmów uczenia maszynowego, pozwalającą na szybką i efektywną analizę kompleksów ligand-receptor uzyskiwanych w procesie dokowania.
Otrzymanie nowych allosterycznych modulatorów receptorów glutamatergicznych grupy III (mGluR4, 7 i 8).
Synteza nowych selektywnych, w tym ligandów niskozasadowych i niezasadowych, oraz multireceptorowych ligandów receptora serotoninowego 5-HT6.
Identyfikacja mechanizmu modulacji allosterycznej w oddziaływaniach jonów cynku z receptorami serotoninowymi: 5-HT1A i 5-HT7.

prof. dr hab. Andrzej Bojarski

Kierownik zakładu

+48 12 6623365

bojarski@if-pan.krakow.pl

pokój 325

Pracownicy zakładu

Dokonania naukowe

Publikacje
Granty

Grant

Stworzenie protokołu wirtualnego badania przesiewowego do projektowania nowych związków hamujących rozwój wirusa Ebola (PRELUDIUM 2016/21/N/NZ2/01725)

Dr Dawid Warszycki

Synthesis, in vitro and in vivo 5-HT<inf>1A</inf>/5-HT<inf>2A</inf> serotonin receptor activity of new hybrid 1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines with 1-(2-methoxyphenyl)piperazine moiety

Boksa, J., Charakchieva-Minol, S., Duszyńska, B., Bugno, R., Kłodzińska, A., Tatarczyńska, E., Chojnacka-Wójcik, E., Bojarski, A.J.

DOI:

Preliminary study on application of impregnated synthetic peptide TLC stationary phases for the pre-screening of 5-HT<inf>1A</inf> ligands

Zajdel, P., Bojarski, A.J., Byrtus, H., Chłoń-Rzepa, G., Obniska, J., Chevallet, P., Martinez, J., Pawłowski, M.

DOI: 10.1002/bmc.224

Modification of the structure of 4,6-disubstituted 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)pyridines: Synthesis and their 5-HT<inf>2A</inf> receptor activity

Paluchowska, M.H., Bojarski, A.J., Bugno, R., Charakchieva-Minol, S., Wesołowska, A.

DOI: 10.1002/ardp.200390006

Electrospray mass spectrometric studies of noncovalent complexes of buspirone hydrochloride and other serotonin 5-HT<inf>1A</inf>receptor ligands containing arylpiperazine moieties

Kowalski, P., Suder, P., Kowalska, T., Silberring, J., Duszyńska, B., Bojarski, A.J.

DOI: 10.1002/rcm.1166

Synthesis and activity of substituted 2-phenylquinolin-4-amines, antagonists of immunostimulatory CpG-oligodeoxynucleotides

Strekowski, L., Say, M., Henary, M., Ruiz, P., Manzel, L., Macfarlane, D.E., Bojarski, A.J.

DOI: 10.1021/jm020374y

Synthesis, in vitro and in vivo 5-HT1A/5-HT2A serotonin receptor activity of new hybrid 1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines with 1-(2-methoxyphenyl)piperazine moiety

Boksa, J, Charakchieva-Minol, S, Duszynska, B, Bugno, R, Klodzinska, A, Tatarczynska, E, Chojnacka-Wójcik, E, Bojarski, AJ

DOI:

Synthesis and pharmacological evaluation of new arylpiperazines. 3-{4-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]butyl}-quinazolidin-4-one - A dual serotonin 5-HT<inf>1A</inf>/5-HT<inf>2A</inf> receptor ligand with an anxiolytic-like activity

Bojarski, A.J., Kowalski, P., Kowalska, T., Duszyńska, B., Charakchieva-Minol, S., Tatarczyńska, E., Kłodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E.

DOI: 10.1016/S0968-0896(02)00349-8

Active conformation of some arylpiperazine postsynaptic 5-HT<inf>1A</inf>receptor antagonists

Paluchowska, M.H., Bojarski, A.J., Charakchieva-Minol, S., Wesołowska, A.

DOI: 10.1016/S0223-5234(01)01312-5

The influence of substitution at aromatic part of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline on in vitro and in vivo 5-HT<inf>1A</inf>/5-HT<inf>2A</inf>receptor activities of its 1-adamantoyloaminoalkyl derivatives

Bojarski, A.J., Mokrosz, M.J., Minol, S.C., Koziol, A., Wesolowska, A., Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E.

DOI: 10.1016/S0968-0896(01)00236-X

Substituted 2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)-butyl derivatives of azaspiro[4.5]decane-7,9-dione and phthalimide as new 5-HT1A and 5-HT2A receptor ligands

Bojarski, AJ, Misztal, S, Boksa, J, Charakchieva-Minol, S, Wesolowska, A, Tatarczynska, E, Klodzinska, A, Chojnacka-Wojcik, E

DOI:

Profil naukowy

prof. dr hab. Andrzej Bojarski

Kierownik zakładu

Pracownicy zakładu

dr Ryszard Bugno

dr hab. Rafał Kurczab

dr hab. Sabina Podlewska

dr Grzegorz Satała

dr Katarzyna Szczepańska

dr Adam Hogendorf

dr Katarzyna Kaczorowska

dr Janusz Malarz

dr Wojciech Pietruś

dr Dawid Warszycki

Aneta Kozioł

Krystyna Nędza

Dokonania naukowe

Grant

Stworzenie protokołu wirtualnego badania przesiewowego do projektowania nowych związków hamujących rozwój wirusa Ebola (PRELUDIUM 2016/21/N/NZ2/01725)

Synthesis, in vitro and in vivo 5-HT<inf>1A</inf>/5-HT<inf>2A</inf> serotonin receptor activity of new hybrid 1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines with 1-(2-methoxyphenyl)piperazine moiety

Boksa, J., Charakchieva-Minol, S., Duszyńska, B., Bugno, R., Kłodzińska, A., Tatarczyńska, E., Chojnacka-Wójcik, E., Bojarski, A.J.

Preliminary study on application of impregnated synthetic peptide TLC stationary phases for the pre-screening of 5-HT<inf>1A</inf> ligands

Zajdel, P., Bojarski, A.J., Byrtus, H., Chłoń-Rzepa, G., Obniska, J., Chevallet, P., Martinez, J., Pawłowski, M.

Modification of the structure of 4,6-disubstituted 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)pyridines: Synthesis and their 5-HT<inf>2A</inf> receptor activity

Paluchowska, M.H., Bojarski, A.J., Bugno, R., Charakchieva-Minol, S., Wesołowska, A.

Electrospray mass spectrometric studies of noncovalent complexes of buspirone hydrochloride and other serotonin 5-HT<inf>1A</inf>receptor ligands containing arylpiperazine moieties

Kowalski, P., Suder, P., Kowalska, T., Silberring, J., Duszyńska, B., Bojarski, A.J.

Synthesis and activity of substituted 2-phenylquinolin-4-amines, antagonists of immunostimulatory CpG-oligodeoxynucleotides

Strekowski, L., Say, M., Henary, M., Ruiz, P., Manzel, L., Macfarlane, D.E., Bojarski, A.J.

Synthesis, <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i> 5-HT<sub>1A</sub>/5-HT<sub>2A</sub> serotonin receptor activity of new hybrid 1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines with 1-(2-methoxyphenyl)piperazine moiety

Boksa, J, Charakchieva-Minol, S, Duszynska, B, Bugno, R, Klodzinska, A, Tatarczynska, E, Chojnacka-Wójcik, E, Bojarski, AJ

Synthesis and pharmacological evaluation of new arylpiperazines. 3-{4-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]butyl}-quinazolidin-4-one - A dual serotonin 5-HT<inf>1A</inf>/5-HT<inf>2A</inf> receptor ligand with an anxiolytic-like activity

Bojarski, A.J., Kowalski, P., Kowalska, T., Duszyńska, B., Charakchieva-Minol, S., Tatarczyńska, E., Kłodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E.

Active conformation of some arylpiperazine postsynaptic 5-HT<inf>1A</inf>receptor antagonists

Paluchowska, M.H., Bojarski, A.J., Charakchieva-Minol, S., Wesołowska, A.

The influence of substitution at aromatic part of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline on in vitro and in vivo 5-HT<inf>1A</inf>/5-HT<inf>2A</inf>receptor activities of its 1-adamantoyloaminoalkyl derivatives

Bojarski, A.J., Mokrosz, M.J., Minol, S.C., Koziol, A., Wesolowska, A., Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E.

Substituted 2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)-butyl derivatives of azaspiro[4.5]decane-7,9-dione and phthalimide as new 5-HT1A and 5-HT2A receptor ligands

Bojarski, AJ, Misztal, S, Boksa, J, Charakchieva-Minol, S, Wesolowska, A, Tatarczynska, E, Klodzinska, A, Chojnacka-Wojcik, E

Kierownik zakładu

prof. dr hab. Andrzej Bojarski

Zobacz także